上個月健保納入了基因治療藥物 Zolgensma，成為健保第一個納入給付的罕見疾病基因治療藥物，也成為了目前單價最高的藥物，一劑要價 4900 萬，今天就來好好認識一下他到底是何方神聖。
不過在介紹藥物以前，先來認識一下罕見疾病 SMA。
🤒 SMA 脊髓性肌肉萎縮症
SMA，全名 Spinal muscular atrophy，是第二常見的體染色體隱性遺傳疾病(第一是海洋性貧血)，也是嬰兒死亡率最高的遺傳性疾病。SMA 的成因，是因為第五對染色體的 SMN1 基因缺損，無法製造足夠的 SMN protein (運動元神經蛋白，survival motor neuron)。SMN 蛋白是維持運動神經元正常功能的必要物質，當今天產量不足時，便會導致運動神經細胞退化凋亡，導致訊號傳遞出現問題、肌肉長期缺乏刺激而無力萎縮，最後影響日常動作、說話、吞嚥，甚至呼吸。
🧬 SMN 基因
負責製造 SMN 蛋白的基因其實有兩種，SMN1 和 SMN2。
SMN1 是主要的製造來源，可製造 100% 完整功能的 SMN 蛋白；SMN2 則是偽基因(pseudogene)，和 SMN1 僅有 5 個核苷酸的差異，但這個差異造成了他在轉錄過程中一部分的片段丟失，最終僅能製造 10% 有功能的 SMN 蛋白。
正常人具有兩套 SMN1 基因，而 SMA 疾病的帶因者僅一套正常的 SMN1 基因，但製造的 SMN 蛋白足以應付生理功能所需，因此不會發病。SMA 的患者則沒有任何正常的 SMN1 基因，此時就會產生症狀。
慶幸的是，SMN2 基因通常不只一套，臨床上 1-6 套都有發現過。當今天 SMN2 套數越多，大多發病年齡越晚、臨床症狀就越輕微。不過套數並不代表一切，實際上在診斷時，仍會依據病患的發病年齡、症狀、搭配 SMN 基因檢測來檢測，也需要和其他造成運動功能不全的疾病作區分。
💉 治療
在 Zolgensma 上市之前，已經有兩個治療 SMA 的藥物，分別為脊髓注射的 Nusinersen (Spinraza脊瑞拉)和口服的 Risdiplam (Evrysdi服脊立)。前者為反義寡核苷酸分子 ASO，後者為小分子藥物，主要都是補強 SMN2 的功能，以增加完整的 SMN 蛋白製造，不過都面臨著需要終身用藥的挑戰。
Zolgensma 是以腺病毒 AAV9 為載體的基因治療藥物，含有 SMN1 基因的自我互補(self-complementary) DNA。靜脈注射後，AAV9 載體可穿過血腦屏障，進入到運動神經元細胞，隨後自我互補的兩段連接，形成一段閉合的環狀 DNA (並非插入到原先人體的DNA)，並開始製造 SMN 蛋白。官方網站有非常簡潔易懂的動畫，有空的話不妨去看一下！
Zolgensma 的最大優勢就是終身僅需施打一次，在第三期臨床試驗中的效果都不錯。不論是無症狀的 SPR1NT study，或是已有症狀的 STRAT study、STR1VE study，治療後的小朋友在運動表現上都有達到終點，且不須依賴呼吸器維持生命。
在治療上除了要監測肝功能、全血細胞計數，輸注後需要以類固醇進行免疫調節治療，以抑制 AAV9 可能引起的免疫反應。另外值得注意的是，已經有通報 2 名小朋友，在治療後發生了致命的急性肝衰竭，這部分或許會成為 Zolgensma 的最大挑戰。
參考資料：
📋藥物仿單、Uptodate、Micromedex
📋財團法人罕見疾病基金會 SMA 基因檢驗衛教人員諮詢手冊 (2023.03)
📋Zolgensma 官方網站